协和经验 | 韩冰教授：血小板减少症要早治，激素+免疫抑制剂“效优价廉”吴京的替身，周润发的替身，热巴的替身，看到杨幂的替身我笑了！

原发免疫性血小板减少症（ITP）临床主要表现为皮肤及黏膜出血，是常见的自身免疫性出血性疾病。ITP标准一线治疗为糖皮质激素，但其治疗后其复发率较高[1,2]，且易出现不良反应，因此激素联合免疫抑制剂作为二线治疗方案应用越来越广泛。本期《医师报》特别邀请北京协和医院韩冰教授分享ITP的诊断及治疗“协和经验”。

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血小板减少症临床常见，明确诊断至关重要

血小板减少症是临床常见的出血性疾病，ITP多由机体免疫紊乱介导的血小板破坏增加和生成减少所致。当前ITP的病理生理学尚不完全清楚，但关键事件是抗血小板抗体的产生（图1）[3]。ITP异质性较大，临床表现可轻至无症状血小板减少或皮肤黏膜出血，重至严重内脏出血甚至致命的颅内出血。

随着对ITP发病机制及临床研究的不断深入，该病诊疗进展迅速，明确诊断对症用药尤其重要[4]。当前多种一线治疗方法对ITP患者效果有限，明确病因是临床血小板减少症的重要诊治原则。盲目应用一线药物虽短时间可见效，但会出现疗效不佳或药物使用不当等问题。

当前ITP的诊断仍属于排他性诊断，通过病史、体格检查、血细胞计数、外周血涂片镜检等除外其他继发因素所致血小板减少后，方可确立ITP的诊断，结合临床表现综合分析明确诊断，必要时可进行活检。对于顽固性血小板减少患者的诊断更为重要，及时甄别病因，采取恰当治疗方式才能避免走弯路。

图1 ITP的病理学特征

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治疗ITP激素和丙种球蛋白是常用治疗药物

ITP作为获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点，国外报道的成人ITP年发病率约为2～10/10万人，但中国仍无准确的统计数据[2]。人丙种球蛋白、糖皮质激素均为临床治疗ITP常用药物，激素治疗有效且部分患者在激素减量或停药后不复发，副作用可控，目前作为ITP的一线治疗药物[2]。

其他原因引起的血小板减少症对激素的反应较差，故激素治疗在一定程度上可辅助鉴别ITP。丙种球蛋白与激素治疗相比更安全，儿童、孕产妇均可使用，但其价格昂贵且疗效难以持续，急性ITP患者应用使用丙种球蛋白有一定效果，但大多数慢性ITP应用丙种球蛋白后仍易复发。

此外，ITP二线治疗药物包括血小板生成素（TPO）、促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）、免疫抑制剂西罗莫司、他克莫司等为复杂性、难治性ITP提供了治疗选择[2]。大部分ITP患者经过一线、二线治疗后好转，可避免激素长期使用带来的风险，同时保持血小板相对稳定不影响生活质量。

脾切除术作为ITP的另一选择，国内外指南均保持一致，建议不宜过早切脾，且术前须对ITP的诊断进行重新评估。脾切除后存在深静脉血栓和肺栓塞风险，对于血小板计数上升过高、过快者需进行继发血栓风险评估，对中高危患者应给予血栓预防治疗，脾切除后并发症还包括脾切除后凶险性感染，临床通常表现为严重的脑膜炎或败血症，因此有条件者在脾切除2周前应给予疫苗接种[2]。

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激素联合免疫抑制剂双管齐下，为ITP患者保驾护航

近年来ITP相关研究从未停止，B细胞能产生抗体具递呈抗原的作用，产生各种细胞因子调节免疫，其中调节性B细胞群现被广泛认为是免疫系统抑制的重要调节成分，针对B细胞亚群的探索亦取得一定成果，但此类药物效果不高且难以长期维持。

促血小板生成药物是ITP二线治疗的首选推荐，针对TPO和TPO-RA的大量临床试验正继续进行（图2）[5]。ITP患者对此类药物反应率高，持续应用时可维持6～8年的长期疗效。停药后多数患者复发，但仍有10%～30%的患者可维持长期应答。目前国内已经上市的TPO-RA有罗普司亭、艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕等，当其中一种药物无效后可替换为另一种亦可有一定疗效。

此类药物可结合造血干细胞、巨核细胞上跨膜结构域的口服小分子制剂。海曲泊帕与阿伐曲泊帕的TPO-RA结构类似，均可刺激巨核细胞增殖和分化，催化血小板生成。艾曲泊帕作为一种新型TPO-RA能够提升血小板数量，可有效改善患者免疫功能。TPO-RA适用范围广，可广泛应用于各种血小板减少症。

但在实际治疗过程中考虑到TPO-RA等新药刚进入临床费用比较高，目前多以激素治疗联合免疫抑制剂，以免疫抑制剂代替TPO-RA，逐渐减低TPO-RA剂量维持疗效。此外，激素和免疫抑制剂联合治疗亦为其他疾病治疗提供思路，如再生障碍性贫血，癌症化疗后血小板减少症，脾功能亢进、骨髓纤维化血小板减少等。在治疗时也需注意结合原发病诊断，如果仅升血小板而不考虑原发病可能导致疗效不佳。

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图2 激素治疗与激素联合艾曲泊帕治疗疗效对比

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韩冰教授总结

ITP是免疫介导的出血性疾病，其诊断仍然是临床排除其他原因引起的血小板减少症，需综合病史、体格检查、血细胞计数、外周血涂片镜检等除外其他继发因素综合考量。糖皮质激素和人丙球蛋白仍是成人新诊断ITP的典型一线治疗手段，复杂性ITP可早期激素治疗同时联合TPO-RA及免疫抑制剂，逐步减量稳定疗效。早期激素联合免疫抑制剂治疗不仅有效提高了ITP患者的生活质量，为其它血小板减少症相关病症提供思路借鉴和参考。

专家简介

韩冰 教授

北京协和医院

中华医学会血液学分会 红细胞疾病组 副主任委员

中华医学会老年医学会血液学分会第一届委员会红细胞疾病学术工作委员会 副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS和MPN工作组第二届委员会 副组长

中国整合医学学会血细胞减少学组 副主任委员

中国整合医学学会罕见病学组 副主任委员

中国医师协会检验分会红细胞疾病诊断 副主任委员

中华医学会老年血液分会 常委

全国慢性病防治分会第一届 常务理事

北京罕见病学会 委员

世界中医药联盟 理事

《中华血液学杂志》通讯编委

参考文献：（滑动查看）

[1]Kochhar M, Neunert C. Immune thrombocytopenia: A review of upfront treatment strategies[J]. Blood Rev,2021,49:100822.

[2]侯明,胡豫.成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2020年版)[J].中华血液学杂志, 2020(8):617-623.

[3]Cooper N, Ghanima W. Immune Thrombocytopenia[J]. N Engl J Med. 2019 Sep 5;381(10):945-955.

[4]Lucchini E, Palandri F, Volpetti S. Eltrombopag second-line therapy in adult patients with primary immune thrombocytopenia in an attempt to achieve sustained remission off-treatment: results of a phase II, multicentre, prospective study[J]. Br J Haematol. 2021 Apr;193(2):386-396.

[5]张义霞,蔡亚云,周敏.艾曲波帕联合激素治疗成人原发免疫性血小板减少症有效性及安全性分析[J].世界复合医学,2022,8(02):22-25+30.