患者福音终于来了！新型口服细胞毒抗肿瘤药物TAS-102g国内开售

2020年7月，日本大鹏药品工业株式会社研发生产的新型口服细胞毒抗肿瘤药物曲氟尿苷替匹嘧啶片（全球研发代号：TAS-102，商标：Lonsurf®朗斯弗®）在中国正式开始销售。

早在去年8月份国家药品监督管理局官网首曝，正式批准抗癌化疗复合药物曲氟尿苷替匹嘧啶片（研发代号：TAS-102，简称：FTD/TPI）国内上市。该药在日本和美国上市多年，用于晚期结直肠癌的后线治疗。此次国内获批适应症与国外相同，批准用于既往接受过氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者，为晚期结直肠癌后线治疗再添利器！此外该药也已经被FDA获批用于胃癌的治疗，希望该药早日在国内获批胃癌临床。

1）临床应用一：TAS-102为肠癌三线标准治疗

最近,最近的 2020 CSCO结直肠癌诊疗指南，针对姑息治疗三线方案：增加曲氟尿苷替匹嘧啶TAS-102的I级推荐（1A类证据）。目前，朗斯弗®已被美国FDA、《NCCN结/直肠癌临床实践指南》、欧洲欧洲药品局(EMA)、《ESMO转移性结直肠癌患者管理指南》、日本《JSCCR结直肠癌治疗指南》和中国《CSCO结直肠癌诊疗指南》四大权威指南中被推荐为三线唯一标准化疗，填补了结直肠癌三线标准化疗空白。

国际RECOURSE研究和亚太TERRA研究分别纳入800例和406例mCRC患者，旨在探讨后线TAS-102对比安慰剂的疗效。RECOURSE研究显示TAS-102可降低疾病进展风险52%，降低死亡风险32%，TERRA研究显示TAS-102可降低疾病进展风险达57%，降低死亡风险21%。在安全性方面，朗斯弗®主要不良事件以骨髓抑制为主，这些不良事件是临床医生所熟知的，更易于管理。而手足皮肤反应、乏力、腹泻、恶心等患者自觉症状的非血液学不良事件发生率较低，这与小分子TKI类药物（瑞戈非尼、呋喹替尼）有着明显不同。

2）临床应用二：TAS-102联合贝伐单抗一线治疗不耐受标准治疗的晚期结直肠癌

TASCO1 是一项全球多中心，随机对照的II期临床研究，旨在评估TAS102联合贝伐单抗比较卡培他滨联合贝伐单抗在一线不可切除的mCRC但不符合一线标准治疗条件的患者中的安全性和有效性。

试验设计

根据研究者的判断，一线mCRC患者无法进行奥沙利铂或伊立替康化疗，也没有机会进行治疗性切除的患者，随机分组，(1:1比例；根据RAS突变状态、ECOG体力评分，以及地域和种族)接收TAS102(35mg/m2口服，一天两次，分别在治疗周期中1 - 5和8 – 12给药，28天为一个周期)+贝伐单抗(5mg/kg在治疗周期的第1和15天，28天为一个治疗周期)或卡培他滨(1250或1000mg/ m²/剂量，每天2次，在天21天治疗周期的第1 – 14天)+贝伐单抗(7.5mg/mg，在为期21天治疗周期的第1天)。两治疗臂之间患者基线特征基本持平，TAS102治疗组有更多的患者位于右侧结肠(39%vs . 25%)，这却是一个预后不良的指标。主要终点为无进展生存。

最终结果显示，TAS102+贝伐单抗治疗的TT-B组mPFS为9.2个月，明显高于传统治疗的卡培他滨+贝伐单抗C-B组的7.8个月 (HR, 0.71; 95% CI, 0.48-1.06)。唯一不足的是，TAS102联合组的3级不良反应的发生频率药高于卡培他滨组（77.9%和43.4%）。等待OS数据的报道。

3）临床应用三：TAS102三线治疗晚期胃癌和胃食管结合部肿瘤

2019年2月TAS102（抗癌化疗复合药物曲氟尿苷替匹嘧啶片）获得FDA批准用于后线治疗胃癌，基于TAGS研究。试验入选了507例胃腺癌和胃食管结合处癌患者，患者既往接受过≥2线的全身化疗。入选患者随机分为TAS-102组和安慰剂组。

结果显示，TAS-102组患者的中位OS显著高于安慰剂组患者（5.7 vs 3.6个月），HR 0.69; P=0.00029。TAS-102组的12个月的OS率也远超安慰剂组（21%vs13%）。在无进展生存期方面，TAS-102改善不明显，对比安慰剂组为:2.0vs1.8个月，P < .0001。2组的6个月PFS率为：15% vs 6%。TAS-102组的有效率和疾病控制率也高于安慰剂组（ORR:4%vs2%，DCR:44%vs14%）。亚组分析结果显示，两组患者对TAS-102治疗的耐受程度相似，胃切除亚组的疗效可能大于未切除亚组。TAS102凭借在III期TAGS试验中的出色数据获得了FDA和EMA的治疗批准。

4）TAS-102药物及优势

朗斯弗®是曲氟尿苷（FTD）与盐酸替匹嘧啶（TPI）以1:0.5的摩尔比组成的一种口服复方制剂。

作用机制

FTD在DNA复制的过程中取代胸腺嘧啶掺入DNA双链，导致DNA功能障碍发挥抗肿瘤作用；而TPI可以抑制胸苷磷酸化酶（TPase）对FTD的降解，使FTD高浓度进入肿瘤细胞。这种特殊的作用机制与氟嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康等化疗药物的作用机制有明显区别。

规格

15mg：20片/盒

20mg：20片/盒

服用方法

成人的推荐起始剂量约为35 mg/m2/次，早晚餐后1小时内口服，每日两次，于每一疗程的第1-5天和第8-12天口服，28天为一疗程。应持续服用直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

有效期/贮藏

36个月，密封，室温保存

TAS-102的优势

1.复合型化疗药物，会比单纯的氟尿嘧啶类药物的疗效更高。可尝试替代卡培他滨、替吉奥等药物的使用位置，当然需要研究证实。

2.口服用药，较为方便。对高龄患者疗效及耐受性均可，适用于后线胃癌、肠癌患者的姑息治疗。

3.增加胃癌、肠癌的三线药物选择，期待该药与瑞戈非尼、呋喹替尼这样的靶向药物的头对头比较，来制定三线优选顺序。

4.未来可尝试联合方案，比如联合贝伐单抗、靶药、PD1等。期待该药对结直肠癌、胃癌患者带来的些许助力！

针对胃肠肿瘤患者，我司平台还对接了国内很多胃肠的临床试验，针对刚确诊的以及治疗后进展的胃癌肿瘤患者，可以使用免疫联合化疗，免疫联合靶向等治疗方案，而且是免费的哦！

评价呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期实体瘤患者安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的Ib/II期临床研究卡瑞利珠单抗（SHR-1210）联合卡培他滨和奥沙利铂序贯治疗晚期或转移性胃癌或胃食管交界处癌III期临床研究抗 PD-1 单克隆抗体 Tislelizumab （BGB-A317）单药治疗局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳 定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤患者的单臂、多中心、开放性、2 期研究重组抗EGFR人鼠嵌合单抗一线治疗RAS/BRAF基因野生型转移性结直肠癌III期临床试验

参考文献：

1.Arkenau H-T, Tabernero J, Shitara K, et al. TAGS: a phase 3, randomised, double-blind study of trifluridine/tipiracil (TAS-102) versus placebo in patients with refractory metastatic gastric cancer. Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. LBA25.

2.Bando H, Doi T, Muro K, et al. A multicenter phase II study of TAS-102 monotherapy in patients with pre-treated advanced gastric cancer (EPOC1201). Eur J Cancer. 2016;62:46-53. doi: 10.1016/j.ejca.2016.04.009.