Nature：老药新用，朱晶晶团队发现降压药α2-AR激动剂能够强效抗肿瘤丨专访

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼排版丨水成文我们的免疫系统通过消灭外来物质和病原体（例如细菌和病毒）来预防疾病的发生，T细胞在在这个过程中发挥重要作用，它们能够识别并摧毁外来细胞。然而，癌细胞并非外来细胞，因此通常不会被T细胞识别和攻击。

而在大约30年前，路德维希癌症研究所 Thierry Boon 等人首次发现了肿瘤细胞表面存在的特殊标记——肿瘤抗原，T细胞可以通过识别这些标记来摧毁癌细胞。这一发现为癌症免疫治疗铺平了道路。

癌症免疫疗法的出现，彻底改变了癌症治疗格局，为许多晚期癌症患者带来了生的希望。例如，用于阻断PD-1/PD-L1的抗体已被批准用于治疗超过25种癌症。然而，并非所有癌症患者都能从癌症免疫疗法中获益，实际上，通常只有30%左右的癌症患者对免疫疗法有反应，而这很大程度上是因为T细胞反应不足所致。

2023年6月7日，比利时路德维希癌症研究所朱晶晶博士及团队在 Nature 期刊发表了题为：Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors 的研究论文。

该研究表明，之前用于治疗高血压的药物α-2肾上腺素受体（α2-AR）激动剂能够通过调节肿瘤相关巨噬细胞和CD4+T细胞功能，帮助免疫系统更好地对抗肿瘤，而且对于对标准免疫疗法有抵抗力的癌症模型同样有效。这些发现为开发可能与免疫疗法联合使用以提高其疗效的新分子提供了理论依据。朱晶晶博士朱晶晶博士于2013年毕业于比利时荷语鲁汶大学。博士毕业后，加入了比利时杜弗研究所 （由1974年诺奖得主Christiaan de Duve 所创办）／路德维格癌症研究所布鲁塞尔分所，致力于抗肿瘤免疫治疗靶点的开发和方法的优化。肾上腺素受体（Adrenergic Receptors，AR），是一类G蛋白偶联受体（GPCR），其可分为两种类型——α-AR和β-AR，α-AR主要分为α1-AR和α2-AR两个亚型，而β-AR主要分为β1-AR、β2-AR和β3-AR三个亚型。其中，α2-AR通过Gi抑制腺苷酸环化酶，降低环磷腺苷（cAMP）水平和蛋白激酶A（PKA）活性。AR在交感神经系统中的作用已经被很好地阐释，但AR也在其他组织中表达，其在神经系统外的功能还不清楚，尤其是α2-AR。

在肿瘤微环境（TME）中，其抑制抗肿瘤免疫应答的许多免疫抑制机制通过激活腺苷酸环化酶来增加cAMP。因此，研究团队推测，α2-AR激动剂，可以通过抑制腺苷酸环化酶，同时阻断多种增加cAMP的免疫抑制通路，从而发挥更好的免疫治疗效果。

在这项最新研究中，朱晶晶等发现，α2-AR激动剂作为单一疗法时就足以在多种免疫活性肿瘤模型（包括免疫检查点抑制剂耐药模型）中发挥很强的抗肿瘤作用，显著延长肿瘤小鼠模型的生存期，而在免疫缺陷小鼠模型中则没有这种作用。该研究还观察到，α2-AR激动剂对人源化淋巴细胞重组小鼠模型植入的人类肿瘤异种移植物具有显著的治疗效果。

α2-AR激动剂的抗肿瘤作用可被α2-AR拮抗剂逆转，并且在Adra2a基因敲除小鼠（不表达α2a-AR）中则不存在这些作用，这表明α2-AR激动剂的抗肿瘤效果是作用于宿主细胞，而不是肿瘤细胞。之前有研究显示，β-AR在某些情况下可能具有刺激肿瘤生长的作用，而该研究显示，α2-AR则具有抗肿瘤作用，朱晶晶博士表示，虽然同样作为肾上腺素受体（AR），但α-AR和β-AR在细胞表面具有不同的分布和功能。α-AR和β-AR在肿瘤生长方面的截然相反效果，可以归因于它们对细胞信号转导途径的不同影响。α2-AR的激活通常会导致细胞内cAMP水平的下降，从而抑制腺苷酸环化酶的活性。相反，β-AR的激活通常会导致cAMP水平的上升，从而激活腺苷酸环化酶。α-AR和β-AR在肿瘤生长方面的作用是复杂的，并受到多种因素的影响，包括肿瘤类型、细胞类型、组织微环境等。因此，对于不同类型的肿瘤和特定的情况，它们的作用可能会有所不同。进一步细胞研究显示，α2-AR激动剂治疗后，小鼠肿瘤中浸润性T细胞增加，骨髓抑制性细胞减少，细胞凋亡增加。单细胞RNA测序分析显示，巨噬细胞和T细胞的先天和适应性免疫反应通路上调。α2-AR激动剂还促进了CD4+T细胞的活化和增殖，增加了产生抗肿瘤免疫应答所需的细胞因子。对Adra2a基因敲除小鼠的研究显示，α2-AR激动剂直接作用于巨噬细胞（Macrophages），增强其刺激T细胞的能力。

巨噬细胞是一类负责吞噬和消化病原体碎片（包括癌细胞、病菌及外来物质）的白细胞，同时，巨噬细胞还能对抗原进行摄取、加工和呈递，从而触发T细胞免疫反应。α2-AR激动剂的抗肿瘤活性示意图近年来，基于巨噬细胞的CAR-M细胞疗法开始进入临床试验。朱晶晶博士表示，这项研究提示我们，α2-AR激动剂可能通过调节巨噬细胞的活性来增强CAR-M治疗的抗肿瘤效果。肿瘤微环境对于CAR-M治疗的效果至关重要。α2-AR激动剂可能通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞活性、血管生成和肿瘤相关因子的产生等方面，对肿瘤微环境进行调节。这可能有助于改善CAR-M治疗的效果和持久性。

值得一提的是，α2-AR激动剂已经作为降压、镇痛和麻醉药物上市。而这项研究提示我们，α2-AR激动剂还可以直接刺激巨噬细胞发挥“哨兵”作用，使T细胞更活跃，从而更有效地对抗癌细胞，而且对于对标准免疫疗法有抵抗力的癌症模型同样有效。这些发现为开发可能与免疫疗法联合使用以提高其疗效的新分子提供了理论依据。最后，朱晶晶博士告诉《生物世界》，可乐定（Clonidine）等α2-AR激动剂在临床使用中可能出现一些副作用，包括低血压、嗜睡、口干、便秘等。不久的将来，在我们对可乐定的副作用及其在不同动物模型及人体中的有效剂量进一步进行验证后，希望能进行进一步的临床实验。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06110-8

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