Nature Cancer | 信达生物何开杰团队揭示IL-2Rα偏向激动剂增强抗肿瘤免疫力的潜在机理

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为了避免调节性T细胞促进和血管毒性，大多数IL-2类似物在免疫肿瘤学中使用白细胞介素-2受体-β/白细胞介素-2受体-γ (IL-2Rβγ)偏倚方法。然而，最近这些IL-2激动剂的临床表现令人失望，这一策略受到了质疑。

2023年8月7日，信达生物制药集团何开杰团队在Nature Cancer（IF=23）在线发表题为“IL-2Rα-biased agonist enhances antitumor immunity by invigorating tumor-infiltrating CD25+ CD8+ T cells”的研究论文，该研究表明，野生型(IL-2wt)和IL-2Rβγ-减毒型(IL-2α-bias)激动剂均能保持IL-2Rα (CD25)活性，并能有效扩增肿瘤特异性CD8+ T细胞(TSTs)，且具有比非α受体(IL-2nα)更好的抗肿瘤功效和安全性。

在机制上，TSTs共表达升高的CD25和PD-1，并且更容易受到IL-2Rα精通的激动剂的刺激。此外，抗PD-1的抗肿瘤效果依赖于通过自分泌IL-2-CD25信号激活PD-1+ CD25+ TSTs。在癌症患者中，低IL-2信号与抗PD-1治疗无反应性相关。在小鼠模型中，IL-2α-bias，而非IL-2nα，恢复了IL-2的特征，并与抗PD-1协同根除已建立的大肿瘤。这些发现强调了CD25在基于IL-2的免疫治疗中不可或缺的功能，并为评估IL-2Rα偏向激动剂在癌症个体中的作用提供了依据。

过去几十年对白细胞介素-2 (IL-2)的研究表明，这种细胞因子具有两种相反的功能。在低剂量下，IL-2倾向于刺激表达高亲和力三聚体受体(IL-2Rαβγ)的调节性T (Treg)细胞，从而产生免疫抑制作用。然而，在高剂量下，在Treg细胞上的受体饱和后，过量的IL-2也通过中间亲和受体(IL-2Rβγ)与效应T (Teff)和自然杀伤(NK)细胞结合，促进免疫激活和抗肿瘤反应。首个获得FDA批准的重组白细胞介素2 (Proleukin)在转移性黑色素瘤和肾细胞癌患者中显示出显著的抗肿瘤功效。然而，由于频繁高剂量给药引起的严重副作用(特别是血管渗漏综合征)，临床使用Proleukin仅限于精心挑选的个体。为了提高治疗指数，许多工程化的IL-2类似物已经出现。这些方法包括将IL-2与抗体片段偶联以增加药物半衰期和肿瘤积累，并引入IL-2Rα (CD25)破坏修饰以减少Treg激活或潜在的副作用。然而，临床上最先进的βγ偏倚细胞因子（bempegaldesleukin）与纳武利尤单抗联合使用，在用于晚期黑色素瘤患者的晚期试验中显示出令人失望的结果，这表明有必要重新审视过去对IL-2生物学和药物设计策略的理解，以获得更成功的临床转化。自分泌IL-2-CD25信号通路介导抗PD-1抗肿瘤活性的工作模型（图源自Nature Cancer ）该研究比较了野生型IL-2 (IL-2wt)和IL-2α-bias，而非IL-2nα在肿瘤和外周的不同作用机制(MOAs)，并使用IL-2Rα偏倚激动剂(IL-2α-bias)来证明CD25在IL-2治疗中不可或缺的作用。这项工作为未来设计更安全、更有效的基于IL-2的治疗方法奠定了生物学基础。总之，该研究证明了一种IL-2Rα偏向的激动剂可以通过选择性靶向表达CD25的TSTs，对肿瘤免疫微环境进行重编程，并与抗PD-1协同根除已建立的大肿瘤。适当抑制IL-2与IL-2Rβγ的结合可以限制广泛表达中间IL-2Rs的细胞的脱靶免疫激活并降低全身毒性。这些发现为合理设计更有效的基于IL-2的癌症治疗方法提供了机制见解，揭示了以前被低估的CD25在IL-2生物学和癌症免疫治疗中的作用。原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00612-0内容为【iMedicines】公众号原创转载请写明出处iMedicines，专注于生物医学科研报道。投稿事宜：ilovehainan@foxmail.com觉得本文好看，请点这里!