【药化】抗肿瘤腺苷A2A受体拮抗剂候选药物12o•2HCl

肿瘤免疫治疗是近十多年来兴起的新型癌症治疗方法，和传统的化疗及靶向治疗相比，其适应症广泛、副作用小、疗效显著。近日，中山大学药学院胡文浩教授团队，针对肿瘤免疫治疗新靶点腺苷A2A受体，基于自主设计的拮抗剂新骨架—— “苯并[4,5]-咪唑并[1,2-a]-吡嗪-1-胺”研发了抗肿瘤候选药物12o•2HCl（图1）。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞为了适应缺氧环境和组织损伤，在缺氧诱导因子HIF-1α的诱导下，通过CD39和CD73这两个酶将胞外的ATP水解为腺苷，导致细胞外腺苷大量积累，它们与免疫细胞膜表面的腺苷A2A受体相互作用，通过激活免疫细胞内的cAMP/PKA信号通路，抑制T细胞、NK细胞等免疫细胞的成熟、增殖与细胞活素IL-2、IFN-γ的产生，引起CD8+ T细胞活性和树突状细胞（dendritic cells, DC）抗原提呈能力的下降，从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸和机体的免疫损伤。因此，通过设计腺苷A2A受体拮抗剂药物分子来阻断其介导的信号传递，激活机体的免疫，是目前处于临床研究阶段的一种新型肿瘤免疫治疗方法。到目前为止，还没有获批上市的抗肿瘤腺苷A2A受体拮抗剂药物分子，因而靶向腺苷A2A受体的抗肿瘤候选药物比较匮乏。图1. 抗肿瘤腺苷A2A受体拮抗剂候选药物12o•2HCl 的体内外肿瘤抑制活性近日，中山大学药学院胡文浩教授团队，基于自主研发的腺苷A2A受体拮抗剂新骨架—— “苯并[4,5]-咪唑并[1,2-a]-吡嗪-1-胺”，利用计算药物设计及组合化学方法，设计与合成了一系列3-酰胺取代的化合物，并通过放射性配体亲和力试验与分子对接模拟发现化合物12o与A2A受体的亲和力最高（Ki = 0.30 nM），且明显高于阿斯利康公司的抗肿瘤A2A受体拮抗剂临床药物AZD4635（Ki= 1.72 nM）。此外，化合物12o在体外展现出了较好的抗肿瘤活性（图2）。然而，化合物12o的水溶性欠佳（< 1 mg/mL），该团队则通过将12o进行盐酸化修饰成12o•2HCl改善了水溶性（> 100 mg/mL），并进一步研究了12o•2HCl的体内外抗肿瘤活性和成药性。图2. 12o•2HCl与AZD4635的体外抗肿瘤活性比较化合物12o•2HCl的腺苷A2A受体亲和力和选择性、以及体外抗肿瘤活性明显优于12o和阿斯利康的临床药物AZD4635；小鼠体内抗肿瘤实验表明化合物12o•2HCl可以通过激活机体的免疫反应（图3，上调CD8+ T细胞和细胞活素IFN-γ等）来抑制三阴乳腺癌的生长（图1）；此外，药代动力学及毒性实验表明12o•2HCl具有较好的生物利用度（F=52.1%）和安全性。因此，化合物12o•2HCl是一个新的肿瘤免疫治疗候选药物分子。

图3. 12o•2HCl通过激活机体的免疫反应来抑制肿瘤细胞增殖这一研究成果发表在国际药物化学顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上，并被遴选为当期附录封面文章（Supplementary Journal Cover）。文章的通讯作者为中山大学药学院胡文浩教授、雷金平副教授、张小雷副教授和史滔达副研究员，第一作者为研究生刘书豪、丁文和黄炜枫。该研究由国家自然科学基金、广东省创新创业团队计划、中央高校基本科研业务费专项资金等资助完成。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：Discovery of Novel Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrazin-1-amine-3-amide-one Derivatives as Anticancer Human A2A Adenosine Receptor AntagonistsShuhao Liu, Wen Ding, Weifeng Huang, Zhijing Zhang, Yinfeng Guo, Qiyi Zhang, Linna Wu, Yukai Li, Rui Qin, Jiahao Li, Taoda Shi*, Xiaolei Zhang*, Jinping Lei*, and Wenhao Hu*J. Med. Chem., 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00101导师介绍

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