【史上最全医学科普12】抑郁症的药物治疗

抑郁症的发病原因有很多，各种生理和社会因素在其中都发挥着作用。其中，很重要的一个学说叫单胺学说：

单胺是一类神经递质，包含去甲肾上腺素（NE）、 5- 羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）。它们在人的神经调节中起着关键的作用。

5-羟色胺(5-HT)：

5-HT作为神经递质主要分布于松果体和下丘脑。在刺激因素的作用下，则从颗粒内释放、弥散到血液，并被血小板摄取和储存。5-HT能神经元系统广泛作用于额前皮质、边缘系统、垂体活性以及性行为。

5-HT假说认为抑郁症是由于中枢神经系统中5-HT释放减少，突触间隙含量下降所致。

多巴胺(DA)

DA是下丘脑和脑垂体腺中的关键性神经递质。DA能神经系统在快感与行为动机方面起着极其重要的作用。因此其含量或者功能异常以及其代谢产物异常可能引发抑郁症。

但由于抑郁症状对强多巴胺激动剂(如安非他明和可卡因)没有反应，所以DA药物使用较少。

去甲肾上腺素(NE)

NE能神经元位于低位脑干，尤其是中脑网状结构、脑桥的蓝斑以及延髓网状结构的腹外侧部分。

焦虑、抑郁的发生可能由于复杂的NE功能变化，其中包括蓝斑核的改变、NE的利用、突触前、突触后的受体调节。研究报道PPD（围产期抑郁）的发生与血浆NE维持高水平相关。

在脑内，去甲肾上腺素通过α1、α2和β受体发挥调节作用。一般认为，脑中α2受体激动与维持正常的认知功能有关，而α1受体持续、过度激活可致认知异常。在正常警醒状态时，脑细胞含适量去甲肾上腺素，α2受体功能占优势，维持正常的认知功能。在应激状态下产生大量去甲肾肾上腺素，α1受体功能占优势；这可能是个体长期处于应激状态更易出现认知障碍的机制之一。

分泌单胺物质的神经元叫做单胺能神经元，如果单胺能神经元分泌单胺物质不足，就有可能导致抑郁症的产生。

这个假说重要的地方在于，现在各类抗抑郁药物都是基于此假说研发、使用的，临床证明各类药物可使70%的抑郁患者病情显著改善。

以前抗抑郁药多按化学结构分类，比如三环类抗抑郁药（TCAs），主要抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取（相当于增加了二者的效能）。由于其具有抗胆碱的作用，因此患者会出现口干、扩瞳、视物模糊、便秘、排尿困难，导致尿储留和高眼压，因此前列腺肥大、青光眼患者禁用。同时还可能出现心动过速，因此心血管疾病患者慎用。

此类药物包括：丙米嗪（又称米帕明）、阿米替林、氯米帕明、多塞平。

此类药物作用相似，用于各种原因引起的抑郁症。但各类药物也有一定的特点，丙米嗪对内源性抑郁症、更年期抑郁症效果较好，对反应性抑郁症效果次之，对精神分裂症的抑郁成分效果较差。对伴有焦虑的抑郁症患者疗效显著。阿米替林有较强的镇静催眠作用。多塞平抗焦虑作用强。

注意此类药物不能和MAOI（单胺氧化酶抑制剂）合用，否则相互作用可能导致致命的高血压危象。

MAOI药物包括：

抗菌药：异烟肼、呋喃唑酮、酮康唑、灰黄霉素；

降压药：优降宁；

抗抑郁药：苯乙肼、溴法罗明、托洛沙酮、异唑肼（闷可乐）、苯环丙胺、吗氯贝胺、司立吉兰；

治疗帕金森病药物：左旋多巴；

抗癌药：甲基苄肼等。

目前更多按功能来对抗抑郁药进行分类，根据前面介绍的原理，抗抑郁药可以分为这些种类：

1、SSRIs（选择性5-HT再摄取抑制剂）：

三环类药物抗抑郁药效确切，但是有20%-30%的患者无效，而且副作用较大。科学家从20世纪70年代开始研制SSRIs，结构与三环类药物迥然不同，对5-HT再摄取的抑制作用选择性更强，对其他递质受体作用甚微，因此既保留了三环类药物的疗效，同时还克服了其诸多不良反应。

但是并不意味着完全没有副作用：

SSRIs通过抑制突触前5-HT再摄取，致使更多的5-HT作用于突触后5-HT受体。SSRIs选择性作用于5-HT系统，但对不同5-HT受体却没有特异性。它们刺激5-HT1受体，发挥抗抑郁和抗焦虑作用；也作用于5-HT2受体，常引起焦虑、失眠、性功能障碍；作用于5-HT3受体，常导致恶心和头痛。所以SSRIs一方面缓解焦虑，另一方面又引起焦虑。

此药是通过提高5-HT的量来实现其作用的，但是要知道，5-HT作为一种神经递质，并不是越多越好，只有水平正常的时候才是最好的。它过少会导致机体的抑郁等症状，但是过多也会导致腹痛、腹泻、出汗、发热、心动过速、血压升高、意识改变(谵妄)、肌阵挛、动作增多、激惹、敌对和情绪改变，严重者可导致高热、休克，甚至死亡。

因此，此药一定要控制好用量，同时严禁和MAOIs类药物等也可以提高5-HT水平的药物共用。

严禁心、肝、肾病患者慎用，慎与抗心律失常药、降糖药和锂盐（比如抗躁狂症药物碳酸锂）联用。

从名字就可以看出来，此类药物主要适用于脑内5-HT减少所导致的抑郁症，常用的药物包括：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林，此外还有西酞普兰、艾斯西酞普兰等：

若患者对一种SSRl无效或不能耐受，可换用另一种SSRI治疗。有研究表明，对一种SSRl无效的患者换用另一种SSRI有效率可达48％～66％。

2、5-HT调节剂

前面写了SSRIs药物有一定的副作用，主要是因为对不同5-HT受体没有特异性。因此，还有一类药物叫5-HT调节剂，这些药物主要阻断5-HT2受体以及抑制5-HT和去甲肾上腺素再摄取。相比于SSRI有更少的副作用。此类药物主要包括：

曲唑酮米氮平此类药有抗抑郁和抗焦虑作用，但不引起性功能障碍。

B]曲唑酮不抑制突触前5-HT再摄取。曲唑酮能引起阴茎异常勃起（发生率为1/1000），并且作为α1去甲肾上腺素能阻滞剂，可引起体位性低血压。曲唑酮有非常强的镇静作用，它治疗抑郁的剂量（>200mg/d）受到限制。对于失眠的抑郁症病人，在睡前常给予50～100mg。

米氮平 抑制5-HT再摄取和阻止α2肾上腺素受体、5-HT2受体、5-5-HT3受体。这导致更有效的5-HT功能和去甲肾上腺素功能，且无性功能障碍和恶心。米氮平无心脏方面的不良作用，与肝药物代谢酶作用小，一般有很好的耐药性，但可通过阻断H1（组胺）引起镇静和体重增加。

另外，米氮平还是NE能和特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSAs类），是近年开发的具有NE和5-HT双重作用机制的新型抗抑郁药。严重心、肝、肾病及白细胞计数偏低的患者慎用。不宜与乙醇、安定和其他抗抑郁药联用。同样禁与MAOIs和其他5-HT激活药联用，避免出现中枢5-羟色胺综合征。

3、NRIs（去甲肾上腺素摄取抑制药）

主要用于以脑内缺乏去甲肾上腺素为主的抑郁症，尤其适用于尿检MH-PG（NA的代谢物）显著减少的患者，对5-HT影响很小。此类药物奏效较快，长期治疗能有效预防抑郁症的复发。

代表药物有瑞波西汀，此外还有地昔帕明（也叫去甲丙咪嗪）、马普替林、去甲替林、文拉法辛和度洛西汀。不良反应较小，妊娠、分娩、哺乳期妇女，对本品过敏者，肝肾功能不全的患者，有惊厥史者(如癫痫)，青光眼患者，前列腺增生引起的排尿困难者，血压过低(低血压)患者，心脏病患者，近期发生血管意外的患者等禁用。

附：抑郁症药物治疗流程：

除了药物治疗外，心理治疗、电疗法也是重要的抑郁症疗法，例如上图中的MECT（改良电痉挛治疗）。

参考：

[1]MSD诊疗手册

[2]牛雅娟.《中国抑郁障碍防治指南》药物治疗解读[J].临床药物治疗杂志,2018,16(5):6-8. DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2018.05.002.

[3]《中国抑郁障碍防治指南》