儿童复发/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的新疗法

上一期，我们报道了儿童复发/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗现状（点击即可阅读），本期，我们一起来看看在儿童复发/难治性（R/R）侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的治疗中，有哪些新的治疗方法吧。

目前，许多针对成人R/R B-NHL的新疗法正在进行临床试验，其中大部分是在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中进行，其结果令人鼓舞。由于多种原因，新药难以在儿科人群中进行测试。R/R BNHL患者中儿童人数较少，这限制了获得一致结果的可能性，并且需要特殊的研究设计和后勤保障。年轻患者淋巴瘤生物学的差异限制了将结果从大型成人DLBCL研究转移至小儿B-NHL研究。此外，针对儿童的临床研究有着严格的法规。

R/R B-NHL的新疗法

01 B细胞受体信号通路抑制剂

B细胞受体（BCR）信号通路的异常激活与多种B细胞恶性肿瘤的发病机理和进展有关。BTK是正常B细胞发育的调节剂，并在BCR接受刺激后被激活。伊布替尼是一种选择性的小分子BTK抑制剂，它不可逆地抑制BTK的酶活性，阻止B细胞中细胞存活信号的传递。研究证明伊布替尼可作为单药或与R‐ICE方案联合用于治疗R/R ABC型DLBCL患者。伊布替尼在临床前Burkitt淋巴瘤（BL）模型中显示出重要活性。一项在儿童、青少年和年轻人（CAYA）中正在进行的R/R B-NHL国际研究正在评估伊布替尼联合含利妥昔单抗治疗方案（R-ICE或R-VICI）的疗效。

02 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂会阻断那些可保护肿瘤免受T细胞识别和免疫破坏的受体。程序性死亡配体1和2（PD-L1/2）信号的激活是肿瘤细胞规避抗原特异性T细胞免疫应答的一种方法。PD-1抑制剂帕博利珠单抗结合PD-1并阻断PD-1与配体PD-L1/2的相互作用。鉴于PD‐L1/2在原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）细胞上的表达及其在经典霍奇金淋巴瘤中的已知功效，已经在R/R PMBCL成人患者中进行了帕博利珠单抗临床试验。基于临床研究结果，帕博利珠单抗最近也被FDA批准用于儿科R/R PMBCL的治疗。

03 下一代单克隆抗体

已开发出下一代单克隆抗体，以增强抗体依赖性细胞毒性。奥妥珠单抗是一种抗CD20单克隆抗体，可增强Fc受体亲和力；在对利妥昔单抗敏感/对利妥昔单抗耐药的细胞系中显示出功效。当前的II期临床试验（NCT02393157）正在研究奥妥珠单抗联合ICE在R/R B-NHL的CAYA患者中的疗效，并获得了初步的非常有希望的结果（Barth et al. , 2018），入组的4名BL患者均反应良好，可以进行HSCT。

04 抗体药物偶联物

抗体药物偶联物（ADC）是一类新型的生物药物，通过将一个小的抗癌分子附着于靶向癌细胞上特定抗原的抗体而构建。Inotuzumab（InO）是与卡奇霉素偶联的人源化抗CD22抗体，卡奇霉素偶联是一种能引起双链DNA断裂并导致细胞死亡的有效细胞毒性剂。InO在患有R/R急性淋巴细胞白血病（ALL）成年患者中已显示出疗效。在B‐NHL成年患者中，InO作为单药治疗或与利妥昔单抗联用已显示出活性。到目前为止，唯一报告的InO儿科经验是在R/R ALL中。Bho jwani等人(2019年)报告了51例R/R ALL儿童患者采用InO治疗的结果，并得出结论：InO具有良好的耐受性，是治疗ALL复发患儿的有效疗法。

05 双特异性抗体

双特异性T细胞衔接器（BiTE）使患者的细胞毒性T细胞与肿瘤细胞重定向裂解。博纳吐单抗是一种结合CD19和CD3的BiTE，已被证明在复发性CD19+ B细胞前体ALL成人和儿童患者中非常有效。FDA已批准将其用于治疗B‐ALL的成年和儿科患者。

双特异性抗体治疗可能会引起严重的神经毒性，该副作用的病理生理学尚不十分清楚，可以通过逐步增加剂量和预防性使用地塞米松来预防。

FBTA05是一种三功能构建体，将T细胞与CD20阳性R/R B细胞恶性肿瘤相结合，并且还包含功能性嵌合Fc结构域，该结构域可诱导强烈的活化依赖性细胞介导的细胞毒性反应。在异基因造血干细胞移植之前或之后，已在10名R/R B‐NHL儿科患者中进行了研究。尽管取得了令人鼓舞的结果，但是从这个样本量较少的异质性研究组中尚无法得出明确的结论。

06 嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞

使用过继性细胞转移的免疫疗法是R/R B-NHL新的治疗选择。CAR‐T细胞经过离体基因工程改造，可以表达靶向特定肿瘤抗原的受体。输注后，CAR-T细胞识别肿瘤靶标并诱导针对它们的免疫反应。已证明抗CD19 CAR-T细胞在CAYA R/R ALL和成人R/R DLBCL中有效。尽管FDA和EMA已批准抗CD19 CAR-T用于治疗成人难治性DLBCL以及儿童和年轻成人（25岁以下）R/R B-ALL，但是儿科B‐NHL的数据仍有限。

CAR-T细胞疗法在疗效方面具有令人鼓舞的结果，但同时也可能发生严重毒性反应，特别是与T细胞活化相关的细胞因子释放综合征（CRS）和高水平的细胞因子以及神经毒性，这需要训练有素的专科医护（CAR-T组）才能够保证对患者及相关不良事件进行综合管理。

图 儿科B-NHL的靶向治疗选择

结论

如今，R/R B-NHL儿科患者的预后仍然很差，并且根据亚型和对挽救治疗的反应不同而有所区别，Burkitt淋巴瘤会出现较早的耐药复发。到目前为止，R/R B-NHL还没有有利于进一步进行HSCT巩固治疗的标准治疗方法。由于难治性或毒性，只有50-60％的R/R B-NHL患者可以进行HSCT。现有数据并未显示出自体HSCT巩固治疗和异基因HSCT相比有明显优势。对于无法从HSCT中获益的化疗耐药患者，其预后根差。

对于R/R NHL患者，需要根据不同淋巴瘤亚型的生物学特征选择新疗法。少数R/R NHL儿科患者有着国际合作的需求，旨在针对独特的CAYA人群的整个年龄范围设计生物学研究和临床研究，以便获得对B-NHL细胞生物学的新认识，并为新疗法选择特定的靶标，以改善这一难以治疗患者群体的治疗效果。

参考文献：Maria L. Moleti, Anna M. Testi and Robin Foà. Treatment of relapsed/refractory paediatric aggressive B‐cell non‐Hodgkin lymphoma. British Journal of Haematology; 2020. doi: 10.1111/bjh.16461.