糖尿病药物梳理——口服药篇

临床上常见的降糖药物共8大类，其中：

口服药物包括：二甲双胍、α糖苷酶抑制剂、胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类）、噻唑烷二酮（TZD）、DPP4抑制剂、SGLT2抑制剂6大品种。

注射类药物包括：GLP1受体激动剂和胰岛素。

不同品种药物的降糖幅度、低血糖风险、减重、心脏及肾脏影响各有不同，适用人群也不尽相同。

1、二甲双胍——2型糖尿病药物治疗的基石

二甲双胍通过减少肝糖输出、增加肌肉糖摄取、改善外周胰岛素抵抗等机制起到降糖作用。

降糖效果强，同时无低血糖等不良反应。无论是中华医学会糖尿病学分会推出的《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》，还是美国糖尿病协会发布的《糖尿病诊疗路径2021版》，都将二甲双胍推荐为2型糖尿病的首选初始治疗药物。且一旦起始治疗后，患者能够耐受且无禁忌症的情况下应始终保留二甲双胍在其整体治疗方案中。

2、α糖苷酶抑制剂——曾经的无冕之王

这类药物通用名为：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇

代表性品牌为：拜唐苹、卡博平、倍欣、德赛天

α糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物吸收起到降糖作用，主要降低糖尿病患者餐后血糖。由于不同人种的饮食结构存在差异，α糖苷酶抑制剂的主要销售对象为以碳水化合物摄入为主的亚洲人群。

以拜耳公司的拜唐苹为例，2017年全球拜唐苹销售5.63亿欧元，主要来源于国内及亚太市场，其中中国收入约40亿元。

3、胰岛素促泌剂（磺脲类、格列奈类）

磺脲类和格列奈类药物都属于胰岛素促泌剂，通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。

磺脲类降糖药源于上世纪50年代，是最早出现的胰岛素促泌剂。由于磺脲类药物会促进内源性胰岛素的生成，因此存在一定的低血糖风险，特别是在老年患者和肝肾功能不全者中。此外，长期使用磺脲类药物可能导致继发性磺脲类药物失效，主要原因为胰岛β细胞功能衰竭或胰岛素抵抗难以缓解。

第一代磺脲类药物如甲磺丁脲、氯磺丙脲，由于副作用较强已被逐步淘汰；第二代包括格列本脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮；第三代格列美脲间距胰岛素促泌和增敏功能，长效且较少引起低血糖，为市场上最主流的磺脲类药物。

格列奈类与磺脲类相比，刺激胰岛素分泌起效更快、作用时间更短、低血糖风险和程度相对较轻，此外该类药物经肝脏代谢，因此可在肾功能不全的患者中使用。我国上市的格列奈类药物为瑞格列奈、米格列奈和那格列奈。

4、噻唑烷二酮（TZDs）——心血管安全性存疑

常见TZDs主要包括罗格列酮和吡格列酮。

TZDs是上世纪80年代研发的一类胰岛素增敏剂，通过激活过氧化物酶体-增殖体活化受体，降低胰岛素抵抗、增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性来降低血糖。由于2型糖尿病患者的主要发病机制为胰岛素抵抗和胰岛素相对分泌不足，而TZDs针对这两种病因有很好的作用，因此在上市之初颇受临床医生看重。但自2007年文迪雅（罗格列酮）遭遇心血管安全性事件风波后，TZDs的安全性质疑始终未得以平息和澄清。

文迪雅事件：2006年罗格列酮获FDA批准上市，尽管其价格不菲，但因其对肝脏影响较小，上市后处方量迅速上升，这一年原研药厂家葛兰素史克的“文迪雅”全球销售额达24亿美元，一度风光无限。然而，命运的转折发生在2007年5月，一项发表于全球顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》的荟萃性分析表明，罗格列酮可能升高患者心肌梗死和心源性死亡风险。同年8月，FDA联合顾问委员会对罗格列酮的安全性问题进行了审核，并决定在全部TZDs药品说明书中增加心衰黑框警告。11月FDA再次宣布，在已有的警告中添加罗格列酮潜在增加心脏病发作的风险。

5、DDP-4抑制剂

人体内有一种胰高血糖素样肽GLP-1，GLP-1可促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并根据血糖水平控制胰岛α细胞分泌胰高糖素，从而降低血糖。正常情况下，GLP-1分泌到血液中很快被二肽基肽酶IV（DDP-4）分解，因此，GLP-1在血液中的半衰期只有两三分钟。

DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4，减少人体肠道分泌的GLP-1的失活，有效延长GLP-1发挥生理作用的时间。

此外，DPP-4抑制剂使用方便，口服每日1-2此，同时具有不增加体重、单独使用不发生低血糖风险、保护胰岛功能等优势，因此自上市以来迅速在临床得到广泛运用。

目前国内上市的DPP-4抑制剂为西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。

6、SGLT-2抑制剂——未纳入医保，国外兴起

SGLT-2是一种葡萄糖转运蛋白，分布于近端肾小管，负责90%的葡萄糖肾脏重吸收。SGLT-2抑制剂可有效阻断肾小管对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄，从而达到降低血糖水平的作用。这是一种非胰岛素依赖性降糖，不受胰岛β细胞功能影响。

SGLT-2抑制剂的降糖效果与二甲双胍相当，在降糖的同时，该类药物对血压、体重亦有帮助，更对心、肾功能有重要的保护作用，近年逐渐成为2型糖尿病的标准治疗之一并获得国内外各大指南一致推荐。

目前国内上市的SGLT-2抑制剂包括达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净。