原创 免疫检查点抑制剂：革命性癌症免疫疗法的代价是心脏毒性

免疫检查点抑制剂(ICIs)的发展为以往无法治愈的癌症提供了一种全新的、革命性的治疗选择。然而，这一重大进展伴随着一系列心脏毒性不良事件，尽管这些不良事件并不常见，但可能致命。ICIs的肿瘤学适应症正变得愈发复杂，需要强有力的临床监测来评估心血管并发症。

爱思唯尔旗下全医学信息平台ClinicalKey中，期刊Trends in Cardiovascular Medicine（《心血管医学趋势》）发表来自瑞士、罗马尼亚、加拿大和比利时的跨国团队的综述论文，总结ICI的心脏副作用，重点叙述了发病率、诊断和治疗选择。

ICIs与肿瘤治疗概述

人类与癌症的斗争正在不断演变，每年都有新的治疗方法和方案推出。不幸的是，一些最有效的抗癌药物都有有害作用，其作用机制和最佳治疗策略尚未完全阐明。50年前，传统细胞毒性药物的开发和使用伴随着意想不到的心力衰竭和心律失常。历史正在重演，ICIs是过去几十年里最具革命性的癌症治疗方法之一。ICIs代表了肿瘤治疗的范式转变，利用免疫系统来识别和靶向癌细胞。它们的用途正在迅速扩大。2014年，ICIs被批准用于三种癌症适应症。到2021年，这一数字超过了60，符合免疫检查点阻断条件的癌症患者的百分比从2011年的1.5%增加到2021年的>43.6%。ICI的使用范围也已经扩大到用作某些恶性肿瘤的佐剂，并将继续扩大到预期生存期更长的患者。

为了优化患者护理和预后，及早认识到ICI相关的心血管毒性是至关重要的。这将使人们能够进一步加强监测和及时管理这一高危患者群体。ICI引起的心肌炎是最严重的急性并发症，需要立即中断ICI并开始大剂量的类固醇治疗。ICI相关的急性心血管并发症还包括心包炎或急性冠状动脉事件。尽管对于心血管系统的毒性作用并不常见，但危险性极高。一个悬而未决的问题是，ICI相关的心脏副作用是否被低估了，因为这些患者没有得到足够的监测，或者他们的症状被归因于其他原因。

ICIs治疗癌症的适应症和机制

癌细胞通过触发抑制因子检查点通路(如PD-1和PD-L1或CTLA-4)的过度表达或激活来逃避免疫识别，这些通路抑制了宿主对肿瘤的免疫反应。ICIs代表了免疫治疗的多方面的发展，因为它们阻止了这一过程。具体地说，它们是单抗(抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4和抗LAG-3)，用于直接针对癌细胞以及T细胞和抗原呈递细胞的抑制性受体。因此，其能够提高T细胞靶向和消除癌细胞的能力，而不受检查点蛋白的抑制。

CTLA-4主要抑制T细胞，与CD80和CD86的结合亲和力高于其共刺激受体CD28。它还有助于CD80和CD86的跨内吞作用，从而削弱它们激活其他T细胞的能力。CD80/CD86与CD28的相互作用导致T细胞持续活化。相反，CTLA-4通过与CD28结合来抑制T细胞效应器功能，导致T细胞活化和免疫介导的恶性细胞靶向。在肿瘤学方面，抗CTLA-4抗体是第一个被批准的ICIs。

相反，靶向PD-1的ICIs可以直接影响癌细胞。PD-1是获得性免疫的介质，主要表达在细胞因子(IL-2、IL-7、IL-15、IL-21、TGF-β)刺激的T细胞以及B细胞、树突状细胞和肥大细胞上。PD-1配体PD-L1和PD-L2存在于抗原提呈细胞和非淋巴组织，包括某些癌症。PD-L1结合阻止T细胞激活CD28，随后阻止T细胞的增殖和激活。一些恶性肿瘤似乎通过在其细胞表面表达PD-L1来利用这一免疫检查点途径，并为恶性细胞提供了一种逃避免疫反应的手段，有时被称为适应性抵抗。针对PD-1/PD-L1途径并阻断配体结合和随后的免疫抑制作用的单抗疗法已经被开发出来。尽管PD-L1过度表达，T细胞仍能够识别和攻击恶性细胞。FDA批准的抗PD-1抗体为nivolumab、pembrolizumab和cymplimab，抗PD-L1抗体为atezolizumab、avelumab和duvalumab。总体而言，T细胞免疫反应被CTLA-4和PD-1钝化。

LAG-3抑制剂是最近批准的一类ICIs，已经可以用于癌症患者。LAG-3存在于肿瘤浸润性淋巴细胞、活化的CD4和CD8细胞、T调节细胞、自然杀伤细胞、B细胞和树突状细胞上，它与抗原提呈细胞上的主要组织相容性复合体-II结合的亲和力强于CD4。LAG-3部分通过CD3的交联物抑制T细胞的信号、增殖和细胞因子的分泌。因此，阻断LAG-3可以通过负面调节T细胞的增殖、激活和稳态来改善免疫反应，就像以前开发的ICIs一样。它们通常与另一种检查点抑制剂结合使用。最近被批准的抗LAG-3药物是用于晚期黑色素瘤的relatlimab和用于慢性淋巴细胞白血病的Favezlimab。

其他有希望的ICIs目前正在研究中，如Vista(V域T细胞激活免疫球蛋白抑制物)，它降低了静息T细胞的T细胞受体激活的阈值。在其他免疫疗法如抗PD-1/L1和抗CTLA4治疗后，它在某些癌症类型中的表达增加，但并不是在所有肿瘤中都有表达。此外，Vista的表达对不同癌症类型的进展有不同(相反)的影响，因此正在进行的试验应该有助于确定Vista阻断的作用。表1展示了FDA批准的ICIs。

与ICIs相关的心血管不良事件

一般而言，免疫相关不良事件(irAEs)很常见。但是，心血管相关的irAEs非常罕见。不过最近的发病率估计超过5%。这是因为对症状最轻的患者或最初将症状归因于其他原因的患者进行了更多的监测。

心肌炎

心肌炎在使用ICIs时很少见，约1.8%的患者会发生心肌炎。尽管少见，但心源性休克、心力衰竭和致命性心律失常导致的相关死亡率高达50%，因此及早认识和处理变得异常重要。同样值得注意的是，与其他癌症疗法相比，使用ICIs治疗导致心肌炎的优势比为5.94，联合治疗的患病率和病死率更高。

ICIs导致心肌炎的病理生理学机制尚不清楚。有人提出，由于与肿瘤抗原相似，某些ICIs药物可能导致T细胞靶向心肌细胞上的配体。此外，T细胞的侵袭也与ICI相关的心肌炎的发生有关。在与黑色素瘤相关的致死性ICIs心肌炎患者的病例报告中，检测到T细胞和巨噬细胞的浸润。

ICIs相关性心肌炎最早出现在ICIs治疗开始后两天，但通常发生在三到四次剂量之后。大多数与ICIS相关的心肌炎病例似乎出现在开始治疗后的第一个月之后。值得注意的是，在使用超过一年多时，仍有心肌炎病例报告。

几乎所有患者都有肌钙蛋白、NT-proBNP水平升高和心电图改变，约一半的患者的左心室射血分数(LVEF)低于50%。心脏标记物升高、心血管病理症状(心悸、呼吸困难、外周水肿、心绞痛、头晕、晕厥等)以及病情迅速恶化的患者应进行评估，以排除急性冠脉综合征(ACS)、阻塞性冠状动脉疾病和其他原因的心力衰竭。评估应包括冠状动脉造影术，如出现缺血性心电改变、肌钙蛋白升高或室壁运动异常。诊断检查包括心电图、先进的成像手段(超声心动图、心脏磁共振(CMR))和心内膜心肌活检(如果不能无创诊断的话)。心内膜心肌活检仍然是诊断的金标准，但对于不稳定的患者应该推迟。由于许多ICIs相关性心肌炎患者射血分数并未降低，因此不应使用LVEF来排除可能的病例。

对严重收缩功能障碍(暴发性心肌炎)病例的细分分析将有助于理解这种并发症，因为高死亡率很可能与这些需要迅速治疗的病例不成比例地相关。此外，大约一半的心肌炎病例没有经历过另一种与ICIs相关的副作用。这强调了提高临床对ICIs相关性心肌炎认识的重要性，因为它可能发生在没有ICIs毒性的其他症状的情况下。

支持治疗和早期应用大剂量糖皮质激素是治疗ICIs相关性心肌炎的基石。如果心肌炎不能缓解，可通过大剂量糖皮质激素、常规的心力衰竭治疗以及免疫调节剂来控制症状。国际心脏肿瘤学会最近在一项共识中提出了诊断标准(图2，A组)，其中诊断可以通过临床或病理组织学进行。临床诊断需要排除急性冠脉综合征或基于临床怀疑的急性感染性心肌炎。对于治疗，图2的B组展示了一种管理算法。在接受高初始剂量类固醇治疗的患者中，最终/排出的血清肌钙蛋白似乎也较低。最初每天1g的剂量经常被报道。ESC指南建议每天500-1000毫克。在心功能正常化或心脏生物标志物升高后，应在4至6周内缓慢减少类固醇剂量。

对糖皮质激素治疗24小时无效的患者应评估是否加用其他免疫抑制治疗(二线免疫抑制)，包括血浆置换、静脉注射免疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、霉酚酸酯、他克莫司和英夫利昔单抗。CTLA-4激动剂也已成功用于治疗ICIs相关性心肌炎的糖皮质激素难治性疾病。确切的作用机制尚不清楚，但人们认为阿巴西普可能会导致快速的T细胞无能(它与CD80和CD86分子结合)。

ESC指南增加了对暴发性心肌炎(左心室射血分数降低以及电生理和血流动力学不稳定的患者)的关注，建议在ICU中进行特殊的心血管支持治疗(包括机械循环支持)和预先二线免疫抑制(均为I类推荐水平)。最后，急性症状完全缓解，生物标志物恢复正常，停用免疫抑制后，左心室射血分数恢复的患者，应监测是否有“阴燃”心肌炎（Smoldering myocarditis）和持续的T细胞激活。阴燃心肌炎是指症状轻微或无特异性的心肌炎，伴有周期性、反复的cTn1升高。如果不加以治疗，其可能会导致心肌纤维化，对心血管功能产生长期影响。因此，在ICIs相关性心肌炎缓解后，应监测cTnI水平几个月。目前尚不存在这一随访的指导方针，但已经观测到在ICIs治疗停止后长达四个月的时间内出现了持续的症状的病例。静脉注射免疫球蛋白和慢性小剂量强的松(每天10毫克)已成功治疗阴燃心肌炎。对于那些筛查试验异常且症状轻微的患者，应考虑永久停止治疗，但实验室指标轻度异常的无症状患者应考虑在稳定一段时间和进行彻底的风险−收益评估后恢复ICIs治疗。

ESC指南同时强调了多学科团队在这一决策中的重要性(建议的I类水平)，其中必须包括以下方面：ICIs相关性心肌炎的严重程度(暴发性与非暴发性与无症状)、替代肿瘤学治疗方案、转移性与辅助/新辅助适应症，以及如果由联合ICIs治疗触发，从双ICIs治疗减少到单ICI治疗。

值得注意的是，在所有病例中都应考虑咨询心脏肿瘤专家和/或转诊至心脏肿瘤专家，特别是对于皮质类固醇难治性疾病。此外，根据早期临床数据，无论射血分数如何，心超整体纵向应变(GLS)正逐渐成为ICIs相关性心肌炎的一个有希望的标志物。它还可能有助于评估ICIs相关性心肌炎患者发生主要不良心血管事件的风险。传统的成像手段，如超声心动图、MRI和PET成像在检测心脏损伤方面可能受到限制。由于左心室射血分数在许多患者中未降低，超声心动图可能会受到限制，不建议使用GLS。因此，GLS评估可以在高危患者的随访和未来的临床调查中考虑使用。

心电图表现

患有心肌炎的患者服用ICIs可能会出现传导阻滞和心律失常。最常见的是房颤(30%的病例)，其次是室性心动过速或室颤(27%的病例)，以及房室传导阻滞(17%的病例)。完全性心脏传导阻滞和室性心律失常都与心肌炎患者30天死亡率的增加有关。

心肌炎和心律失常之间的关系不是相互排斥的，在没有明显心肌炎的患者中也有房颤和室性心律失常的报道。已经提出了各种理论，如全身炎症、直接细胞毒性、心肌后纤维化伴折返性心律失常、心功能不全和随后的缺血。

为了预防恶性心律失常，所有接受ICIs的患者都应该进行定期的心电图筛查，如果观察到PR间期延长或出现束支传导阻滞或二度房室传导阻滞，必须怀疑心血管毒性，并建议密切监测(遥测病房或重症监护病房)和心肌炎的检查。

心包炎

心包疾病也是ICI心脏毒性的重要临床表现。尽管它不像心肌炎那样常见，但它占所有irEAs的0.36%，与其他治疗药物相比，使用ICIs的癌症患者出现心包疾病的数量增加了三倍，包括急性心包炎、心包积液和心脏压塞。它们应与癌症本身引起的心包炎或继发于传统的细胞毒性化疗和放射治疗相鉴别。此外，对于后续的管理，重要的是要诊断它是孤立的心包炎还是心肌炎。

新出现的文献表明，ICIs相关的心包疾病使死亡率增加1.5倍。与ICIs继发的心肌炎一样，心包irAEs的机制可能涉及以心包组织为靶点的自身反应性T细胞。心包胸痛、呼吸困难和晕厥值得进一步研究。应考虑心电图、超声心动图、胸部X线片和CMR以确认心包损害。

ICIs相关性心包炎的内科治疗类似于非ICIs相关性心包炎，并包括抗炎治疗。对于无心肌炎的心包炎患者，一线治疗包括大剂量非甾体抗炎药或阿司匹林。皮质类固醇被用于ICIs相关心包疾病的治疗，特别是在伴有心肌损害或其他严重的irAEs的情况下。英夫利昔单抗作为缩窄性、类固醇难治性心包炎的二线治疗有希望的结果。

当心包炎与心肌炎并存时，心包炎的死亡率显著更高，据报道，联合治疗的死亡率高达65.6%。

急性冠脉综合征

免疫细胞有助于动脉粥样硬化斑块的形成和进展，从而可能导致心肌梗死或缺血性卒中，而ICIs可能会增加这种不利影响。因此，使用ICIs与心肌梗死发生率增加4.8倍以及总斑块体积进展增加相关。对死亡率的相关影响尚不清楚，重要的是临床医生意识到使用ICIs增加了急性冠脉综合征的风险。

ICIs相关急性冠脉综合征进展的病理生理学机制尚未阐明，可能在很大程度上受到潜在的心血管危险因素的影响。因此，癌症患者可能有社会人口学因素或合并症，从而增加他们患急性冠脉综合征的风险。这些因素包括高龄、更年期、糖尿病、吸烟和高胆固醇。免疫激活和相关炎症可能有助于斑块的发展和破裂，并导致血管炎和局灶性心肌炎。

在使用ICIs的患者中，使用他汀类药物可能会减缓ACS的进展，但还需要进一步的研究证实。

心碎综合征

心碎综合征是一种与癌症和癌症治疗相关的公认的不良事件，高达29%的心碎综合征病例发生在癌症患者中。与使用ICIs相关的心碎综合征的患病率和死亡率尚未被描述，因为这一领域的研究很罕见和新颖，但新出现的病例报告和数据库研究描述了这种病例，并在当前的建议中将其列为ICIs相关心脏毒性的一种类型。

在没有心肌炎的情况下，心碎综合征的病理生理机制尚未完全阐明，但非心血管irEAs引起的应激或ICIs引起的代谢改变是合理的假说。与ICIs使用相关的免疫激活可能导致心肌组织中T细胞渗入增加，从而导致心肌病和随后的心力衰竭的发展。需要进一步的研究来阐明完整的机制，包括交感神经过度激活的可能作用。

患者可能出现急性冠脉综合征的症状或纯粹的呼吸困难、虚弱、疲劳。超声心动图通常可显示与心碎综合征一致的结果，尽管应该排除其他原因，如急性冠脉综合征和心肌炎。

总结和未来方向

目前对于ICIs引起的心脏毒性的病理生理学了解甚少，在细胞和患者水平上都是进一步研究的关键领域。此外，使用ICIs继发心脏毒性的程度可能因使用的特定ICI制剂、患者因素和疾病因素而有所不同。开发和分析经历ICIs心脏毒性的患者的大型数据库，包括他们的社会人口学因素、病史和生活方式，将有助于弥合关键知识差距。使用多种ICIs的患者心脏毒性的风险升高，潜在的心血管和自身免疫共病的影响正在调查中，但同样需要持续的数据收集，以根据特定的药物有效地分层ICIs相关的心脏毒性风险。鉴于有关危险因素的信息有限，目前还没有可靠的方法来区分ICIs心脏毒性的患者风险，也没有与ICIs使用相关的禁忌症。此外，恶性肿瘤的类型可能起到一定作用，因为肺癌患者更有可能经历ICIs相关的心包疾病，而黑色素瘤患者更有可能发生继发于ICIs的心肌炎。

目前的指南建议，如果由于高相关死亡率而发生心脏毒性，无论严重程度如何，都应永久停止ICIs治疗。没有足够的数据支持根据心脏毒性的类型或严重程度重新启动ICIs治疗。无论是与靶向治疗或传统化疗结合使用，免疫检查点抑制剂的使用将变得更加复杂，随着它的使用，肿瘤患者心血管护理的作用也将增加。正在进行的与临床表型匹配的临床前模型的开发将对理解心血管毒性的发病机制至关重要，特别是在免疫疗法的使用不断增加的现况下。

ICIs是肿瘤治疗和免疫调节方面的一个重要发展。尽管它们对癌症治疗有积极影响，但重要的是要更好地了解相关的不良心血管并发症，以便进行早期干预。ICIs的心脏毒性最常见的表现为心律失常，其次是心肌炎，与高死亡率有关。彻底的心血管检查对于评估接受ICIs治疗的癌症患者是否出现心血管或其他原因不明的症状至关重要。未来的工作应该集中在心脏毒性的预测因素以及如何对这些患者的进行严格的常规心血管筛查。

本文作者：楠哥

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