呼吸道疾病的免疫调节剂

呼吸道疾病的免疫调节剂

1. 细菌裂解物 (Bacterial Lysates)：10种致病菌通过化学或机械的手段裂解后得到的细菌抗原混合物。机械制备法的效果明显优于化学制备法。10种致病菌展示如下。这种细菌裂解物能直接调节固有免疫和适应性免疫；主要通过刺激TLR signaling，诱导DC成熟，增加吞噬功能，刺激淋巴细胞分泌细胞因子以及增加IgA抗体水平等途径来实现。临床试验显示，在儿童病人中，与对照组相比，使用该免疫调节剂可明显减少急性呼吸道感染的发生率和复发率，以及抗生素的使用量。病程明显缩短，病人恢复加速。

肺炎链球菌 (Streptococcus Pneumoniae); 化脓链球菌 (Streptococcus Pyogenes); 流感嗜血杆菌(Hemophilous Influenzae); 嗜肺军团菌 (Legionella Pneumophila); 卡他莫拉菌 (Moraxella Catarrhalis); 肺炎支原体 (Mycoplasma Pneumoniae); 肺炎衣原体 (Chlamydia Pneumoniae); 金黄色葡萄球菌 ( Staphylococcus Aureus); 草绿色链球菌 (Streptococcus Viridans); 肺炎克雷伯菌 (Klebsiella Pneumoniae)。

2. 乳铁蛋白 (Lactoferrin) ：具有强大的抗炎功能。临床试验表明，乳铁蛋白能明显减少新生儿或早产儿败血症的发生率。

3. 白黎芦醇 (Resveratrol)：是一种天然的多酚类化合物，主要存在于花生，葡萄以及草莓等植物中。它具有广泛的生物学活性，包括杀伤病原体，神经保护以及抗炎功能。已知的分子机制包括：Sirt-1激活剂；调节Treg 与Th17之间的平衡关系；降低炎性细胞因子的产生。临床试验证实其抗炎功能，试验对象为慢性阻塞性肺疾病病人 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)。

4. 单磷酰脂质A (Monophosphoryl Lipid A, MPLA)：是脂质A衍生物。无毒，但是具有高度的免疫原性。是LPS生物活性部分，为TLR4激动剂。它能增强抗原提呈细胞(APC, antigen presenting cells)的功能；增加IgG1 和IgG2抗体的产生；也能作为各种疫苗的佐剂等。

5. 匹多莫德 (Pidotimod)：是一种人工合成的二肽分子，对固有免疫和适应性免疫均有调节功能。主要的机制总结如下：增加TLR2以及HLA-DR分子的表达；诱导DC成熟；刺激T细胞增殖，并向Th1细胞分化；增加吞噬功能。

匹多莫德安全性好，副作用少，到目前为止只发现了一例与之相关的严重副反应：过敏性紫癜 (Henoch-Schonlein Purpura)。2-14岁的儿童病人群体所进行的临床试验表明：匹多莫德的应用显著改善呼吸道疾病的症状，减少抗生素的使用，缩短住院时间，减少复发。

具体的机制如下：A）调节固有免疫；匹多莫德能够上调固有免疫细胞上TLR2受体的表达，激活下游的NF-kb信号通路，导致大量细胞因子或趋化因子的合成和释放，增强病原体的吞噬和清除。同时匹多莫德也能诱导DC细胞的成熟，释放炎症介质，促进炎症细胞的趋化以及激活下游的适应性免疫。B）调节适应性免疫；增强IFN-g，IL-12等Th1细胞因子的释放，下调IL-4等Th2细胞因子的分泌；从而有助于抵抗病原体感染，减少过敏反应的发生。另外可直接作用于B细胞，增加IgG1和分泌型IgA抗体的产生。

匹多莫德与各类呼吸道疾病：

下呼吸道感染 (Lower Respiratory Tract Infections, LRTIs): 如急性支气管炎，肺炎，是老年群体感染性疾病中最常见的致死因素。其中相当一部分致病菌是肺炎链球菌。在急性社区获得性肺炎 (Acute Community-Acquired Pneumonia, CAP) 的临床试验中证实，匹多莫德能显著刺激免疫系统，上调各种细胞因子，趋化因子的释放，以及抗菌蛋白的合成，如乳铁蛋白 (Lactoferrin)，组织蛋白酶 (Cathepsin G)，髓过氧化物酶 (Myeloperoxidase) 等。

慢性阻塞性肺疾病 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)：COPD危害巨大，特点是高发病率和高致死率。COPD是多因素作用的结果，包括基因和环境因素。而呼吸道的病毒和细菌感染是COPD恶化的主要因素。匹多莫德显然能阻止感染，降低COPD病情恶化概率。匹多莫德对老年或重度COPD病人效果尤其显著。

哮喘 (Asthma)：哮喘根据浸润的细胞不同，通常分为两类：1）分泌大量的Th2细胞因子 (如IL-4, IL-5, IL-13等) 以及伴随呼吸道嗜酸性细胞的浸润。这一类又分为儿童型和成年型，前者有明确过敏原，后者没有。2）Th2细胞因子没有明显增加，呼吸道以中性粒细胞浸润为主。其中，5-10%为重度型哮喘，每天需要吸入高剂量的糖皮质激素以及全身系统性的激素用药。重度哮喘的并发症除了鼻窦炎和支气管扩张症，还通常伴随反复发作的下呼吸道感染。对于第二种类型的哮喘，糖皮质激素的治疗效果往往不好，甚至会加重症状，此时使用匹多莫德的效果就非常明显。

参考文献：

Francesca Puggioni, et al. Immunostimulants in respiratory diseases: focus on Pidotimod. 2019, Multidisciplinary Respiratory Medicine.