搬运/乙酰胆碱 wiki

乙酰胆碱( ACh ) 是一种有机化学物质，在多种动物（包括人类）的大脑和身体中作为神经递质发挥作用。[1]它的名字来源于它的化学结构：它是乙酸和胆碱的酯。身体中使用或受乙酰胆碱影响的部分被称为胆碱能。增加或减少胆碱能系统整体活性的物质分别称为胆碱能药和抗胆碱能药。

乙酰胆碱是用于神经肌肉接头的神经递质——换句话说，它是神经系统的运动神经元释放以激活肌肉的化学物质。这种特性意味着影响胆碱能系统的药物可能会产生非常危险的影响，从瘫痪到抽搐。乙酰胆碱也是自主神经系统中的一种神经递质，既是交感神经系统的内部递质，又是副交感神经系统释放的最终产物。[1]乙酰胆碱是副交感神经系统的主要神经递质。[2]

在大脑中，乙酰胆碱起到神经递质和神经调节剂的作用。大脑包含许多胆碱能区域，每个区域都有不同的功能；例如在唤醒、注意力、记忆和动机方面发挥重要作用。[3]

乙酰胆碱也存在于非神经来源的细胞和微生物中。最近，与其合成、降解和细胞摄取有关的酶已被追溯到单细胞真核生物的早期起源。[4]原生病原体棘阿米巴属。已显示存在 ACh 的证据，其通过位于膜的 M1-毒蕈碱受体同源物提供生长和增殖信号。[5]

部分因为它的肌肉激活功能，也因为它在自主神经系统和大脑中的功能，许多重要的药物通过改变胆碱能传递来发挥作用。植物、动物和细菌产生的大量毒液和毒素，以及沙林等化学神经毒剂，通过影响神经肌肉接头使肌肉失活或过度活化，从而造成伤害。作用于毒蕈碱乙酰胆碱受体的药物，如阿托品，在大量时可能有毒，但在较小剂量时，它们通常用于治疗某些心脏病和眼部问题。东莨菪碱主要作用于大脑中的毒蕈碱受体，可引起谵妄、幻觉和健忘症。尼古丁的成瘾特性源于其对大脑中 烟碱乙酰胆碱受体的影响。

化学

乙酰胆碱是在氧原子处被乙酰化的胆碱分子。由于带电的铵基团，乙酰胆碱不会穿透脂质膜。因此，当分子从外部引入时，它会保留在细胞外空间中，不会通过血脑屏障。

生物化学

乙酰胆碱在某些神经元中由胆碱乙酰转移酶从 化合物胆碱和乙酰辅酶 A合成。胆碱能神经元能够产生乙酰胆碱。中央胆碱能区的一个例子是基底前脑中的 Meynert 基底核。[6] [7] 乙酰胆碱酯酶将乙酰胆碱转化为无活性的代谢物胆碱和乙酸盐。这种酶在突触间隙中含量丰富，它在从突触中快速清除游离乙酰胆碱中的作用对于正常的肌肉功能至关重要。某些神经毒素 通过抑制乙酰胆碱酯酶起作用，从而导致神经肌肉接头处乙酰胆碱过多，导致呼吸所需的肌肉麻痹并停止心脏跳动。

功能

乙酰胆碱在中枢神经系统(CNS) 和周围神经系统(PNS) 中均起作用。在中枢神经系统中，从基底前脑到大脑皮层和海马的胆碱能投射支持这些目标区域的认知功能。在 PNS 中，乙酰胆碱激活肌肉并且是自主神经系统中的主要神经递质。

像许多其他生物活性物质一样，乙酰胆碱通过结合并激活位于细胞表面的受体来发挥其作用。乙酰胆碱受体主要有两类，烟碱型和毒蕈碱型。它们以可以选择性地激活每种受体而不激活另一种受体的化学物质命名：毒蕈碱是一种在蘑菇毒蝇伞中发现的化合物；尼古丁存在于烟草中。

烟碱型乙酰胆碱受体是可渗透钠、钾和钙离子的配体门控离子通道。换句话说，它们是嵌入细胞膜的离子通道，当乙酰胆碱与它们结合时，它们能够从关闭状态切换到打开状态；在开放状态下，它们允许离子通过。烟碱样受体有两种主要类型，称为肌肉型和神经元型。肌肉型可被箭毒选择性阻断，神经元型可被六甲铵选择性阻断. 肌肉型受体的主要位置在肌肉细胞上，如下文更详细描述。神经元型受体位于自主神经节（交感神经和副交感神经）和中枢神经系统中。

细胞效应

毒蕈碱乙酰胆碱受体具有更复杂的机制，并在更长的时间范围内影响靶细胞。在哺乳动物中，已鉴定出五种毒蕈碱受体亚型，标记为 M1 至 M5。它们都作为G 蛋白偶联受体发挥作用，这意味着它们通过第二信使系统发挥作用。M1、M3 和 M5 亚型是G q耦合的；它们通过激活磷脂酶 C增加细胞内IP 3和钙的水平。它们对靶细胞的影响通常是兴奋的。M2 和 M4 亚型是G i /G o-耦合; 它们通过抑制腺苷酸环化酶降低细胞内cAMP水平。它们对靶细胞的作用通常是抑制性的。毒蕈碱乙酰胆碱受体存在于中枢神经系统和心脏、肺、上消化道和汗腺的周围神经系统中。

神经肌肉接头

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乙酰胆碱是神经系统用来激活骨骼肌（一种横纹肌）的物质。这些是用于所有类型的自主运动的肌肉，与平滑肌组织相反，平滑肌组织参与一系列非自主活动，例如食物通过胃肠道的运动和血管收缩。骨骼肌由位于脊髓的运动神经元直接控制，在少数情况下，由脑干控制。这些运动神经元通过运动神经发送它们的轴突，从那里它们出现连接到一种特殊类型的突触处的肌肉纤维，称为突触。神经肌肉接头。

当运动神经元产生动作电位时，它会沿着神经快速移动，直到到达神经肌肉接头，在那里它会启动一个电化学过程，导致乙酰胆碱释放到突触前末端和肌肉纤维之间的空间中。然后乙酰胆碱分子与肌肉细胞膜上的烟碱离子通道受体结合，导致离子通道打开。然后钠离子流入肌肉细胞，启动一系列步骤，最终产生肌肉收缩。

减少乙酰胆碱释放的因素 (从而影响P 型钙通道): [8]

抗生素（克林霉素、多粘菌素）

镁：拮抗 P 型钙通道

低钙血症

抗惊厥药

利尿剂（速尿）

Eaton-Lambert 综合征：抑制 P 型钙通道

重症肌无力

肉毒杆菌毒素：抑制 SNARE 蛋白

钙通道阻滞剂（硝苯地平、地尔硫卓）不影响 P 通道。这些药物影响L 型钙通道。

自主神经系统

自主神经系统控制着广泛的无意识和无意识的身体功能。它的主要分支是交感神经系统和副交感神经系统。广义上讲，交感神经系统的功能是调动身体行动；经常用来描述它的短语是战斗或逃跑。副交感神经系统的作用是使身体处于有利于休息、再生、消化、繁殖的状态；经常用来描述它的短语是“休息和消化”或“喂养和繁殖”。这两种上述系统都使用乙酰胆碱，但方式不同。

在示意图的层面上，交感神经和副交感神经系统的组织方式基本相同：中枢神经系统中的节前神经元向位于自主神经节中的神经元发送投射，这些神经元将输出投射到身体的几乎每个组织。在两个分支中，内部连接，即从中枢神经系统到自主神经节的投射，使用乙酰胆碱作为神经递质来支配（或激发）神经节神经元。在副交感神经系统中，输出连接，从神经节神经元到不属于神经系统的组织的投射，也释放乙酰胆碱，但作用于毒蕈碱受体。在交感神经系统中，输出连接主要释放去甲肾上腺素，尽管乙酰胆碱在几个点被释放，例如汗腺的催汗神经支配 。

直接血管效应

血清中的乙酰胆碱通过与血管内皮上的毒蕈碱受体结合而对血管张力产生直接影响。这些细胞通过增加一氧化氮的产生来做出反应，一氧化氮发出信号使周围的平滑肌放松，从而导致血管舒张。[9]

中枢神经系统

在中枢神经系统中，ACh 对可塑性、唤醒和奖赏有多种影响。ACh 在提高我们醒来时的警觉性、[10]维持注意力[11]以及学习和记忆方面具有重要作用。[12]

大脑中胆碱能（产生乙酰胆碱）系统的损害已被证明与阿尔茨海默病相关的记忆缺陷有关。[13] ACh 也被证明可以促进快速眼动睡眠。[14]

在脑干中，乙酰胆碱起源于桥脑桥核和背侧被盖核，统称为脑桥中部被盖区或脑桥中脑复合体。[15] [16]在基底前脑，它起源于Meynert 基底核和内侧隔核:

脑桥中脑复合体主要作用于脑干、小脑深核、脑桥核、蓝斑、中缝核、外侧网状核和下橄榄核的M1受体。[16]它还投射到丘脑、顶盖、基底神经节和基底前脑。[15]

Meynert 基底核主要作用于新皮质中的M1 受体。

中隔核主要作用于海马和部分大脑皮层的M1受体。

此外，ACh 在纹状体中充当重要的内部递质，纹状体是基底神经节的一部分。它由胆碱能中间神经元释放。在人类、非人类灵长类动物和啮齿动物中，这些中间神经元对显着的环境刺激作出反应，其反应在时间上与黑质的多巴胺能神经元的反应一致。[17] [18]

记忆

乙酰胆碱以多种方式与学习和记忆有关。抗胆碱能药物东莨菪碱会损害人类[19]和动物对新信息的获取。[12]在动物中，对新皮质的乙酰胆碱供应中断会损害对简单辨别任务的学习，这与事实信息的获取相当[20]并且对海马和邻近皮质区域的乙酰胆碱供应中断会导致健忘，相当于人类的顺行性健忘症。[21]

疾病和失调

重症肌无力

当身体不适当地产生针对乙酰胆碱烟碱受体的抗体，从而抑制适当的乙酰胆碱信号传递时，就会发生以肌肉无力和疲劳为特征的重症肌无力。随着时间的推移，电机端板被破坏。竞争性抑制乙酰胆碱酯酶的药物（例如，新斯的明、毒扁豆碱或主要为吡啶斯的明）可有效治疗这种疾病的症状。它们允许内源性释放的乙酰胆碱有更多时间与其各自的受体相互作用，然后在突触间隙（神经和肌肉之间的空间）中被乙酰胆碱酯酶失活。

药理学

阻断、阻碍或模仿乙酰胆碱的作用在医学上有许多用途。作用于乙酰胆碱系统的药物要么是受体的激动剂，刺激系统，要么是拮抗剂，抑制它。乙酰胆碱受体激动剂和拮抗剂可以直接作用于受体或间接发挥作用，例如，通过影响降解受体配体的乙酰胆碱酯酶。激动剂增加受体激活的水平，拮抗剂降低它。

乙酰胆碱本身不具有作为静脉给药药物的治疗价值，因为它具有多方面的作用（非选择性）和被胆碱酯酶快速灭活。然而，它以滴眼液的形式使用，在白内障手术期间会导致瞳孔收缩，这有助于术后快速恢复。

烟碱受体

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尼古丁结合并激活烟碱乙酰胆碱受体，模拟乙酰胆碱对这些受体的作用。ACh 在结合时打开一个Na + 通道，使 Na +流入细胞。这导致去极化，并导致兴奋性突触后电位。因此，ACh 对骨骼肌有兴奋作用；电响应快速且短暂。箭毒是箭毒，作用于烟碱受体，已被用于开发临床有用的疗法。

毒蕈碱受体

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毒蕈碱受体在神经元和其他细胞的细胞膜中形成G 蛋白偶联受体复合物。阿托品是一种非选择性竞争性拮抗剂，与乙酰胆碱作用于毒蕈碱受体。

胆碱酯酶抑制剂

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许多 ACh 受体激动剂通过抑制乙酰胆碱酯酶间接起作用。由此产生的乙酰胆碱的积累会导致肌肉、腺体和中枢神经系统的持续刺激，如果剂量高，可能会导致致命的抽搐。

它们是酶抑制剂的例子，通过延迟乙酰胆碱的降解来增加乙酰胆碱的作用；有些被用作神经毒剂（沙林和VX神经毒气）或杀虫剂（有机磷酸盐和氨基甲酸盐）。植物和动物产生的许多毒素和毒液也含有胆碱酯酶抑制剂。在临床使用中，它们以低剂量给药，以逆转肌肉松弛剂的作用，治疗重症肌无力和治疗阿尔茨海默病的症状（卡巴拉汀，增加大脑中的胆碱能活性）。

合成抑制剂

有机汞化合物，如甲基汞，对巯基具有高亲和力，导致胆碱乙酰转移酶功能障碍。这种抑制可能导致乙酰胆碱缺乏，并可能对运动功能产生影响。

释放抑制剂

肉毒杆菌毒素(Botox) 通过抑制乙酰胆碱的释放起作用，而来自黑寡妇蜘蛛的毒液( α-latrotoxin ) 具有相反的作用。ACh 抑制会导致瘫痪。当被黑寡妇蜘蛛咬伤时，人们会感到乙酰胆碱供应的浪费，肌肉开始收缩。如果供应耗尽，就会出现瘫痪。

比较生物学和进化

乙酰胆碱被生物体在生命的所有领域用于各种目的。据信，胆碱是乙酰胆碱的前体，数十亿年前被单细胞生物使用[需要引证]合成细胞膜磷脂。[22]随着胆碱转运体的进化，细胞内胆碱的丰富性为胆碱融入其他合成途径（包括乙酰胆碱生产）铺平了道路。乙酰胆碱被细菌、真菌和各种其他动物使用。乙酰胆碱的许多用途依赖于其通过 GPCR 对离子通道的作用，如膜蛋白。

两种主要类型的乙酰胆碱受体，毒蕈碱和烟碱受体，已经趋同进化为对乙酰胆碱有反应。这意味着这些受体不是从一个共同的同源物进化而来，而是从不同的受体家族进化而来。据估计，烟碱受体家族的历史可以追溯到 25 亿年前。[22]同样，毒蕈碱受体被认为至少在 5 亿年前就与其他 GPCR 不同。这两个受体组已经进化出许多具有独特配体亲和力和信号机制的亚型。受体类型的多样性使乙酰胆碱能够根据激活的受体类型产生不同的反应，并允许乙酰胆碱动态调节生理过程。ACh 受体在序列和结构上都与5-HT3（5-羟色胺）、GABA和甘氨酸受体相关，强烈表明它们具有共同的进化起源。[23]

历史

1867年，Adolf von Baeyer解析了胆碱和乙酰胆碱的结构并合成了它们，在研究中将后者称为“乙酰神经素”。[24] [25]胆碱是乙酰胆碱的前体。这就是为什么Frederick Walker Mott和William Dobinson Halliburton在 1899 年指出注射胆碱可以降低动物血压的原因。[26] [25]乙酰胆碱在 1906 年首次被发现具有生物活性，当时Reid Hunt (1870–1948) 和René de M. Taveau发现它以极小的剂量降低了血压。[27] [25] [28]

1914 年，Arthur J. Ewins是第一个从自然界中提取乙酰胆碱的人。应亨利·哈利特·戴尔（ Henry Hallett Dale ）的要求，他将其鉴定为一些紫檀麦角提取 物的降血压污染物。[25] 1914 年晚些时候，Dale 概述了乙酰胆碱对各种类型的外周突触的影响，并指出它通过皮下注射降低了猫的血压，即使是一纳克的剂量。[29] [25]

直到 1921 年，神经递质的概念才为人所知，当时Otto Loewi注意到迷走神经在格拉茨大学担任教授期间会分泌一种抑制心肌的物质。他将其命名为vagusstoff（“迷走神经物质”），指出它是胆碱的结构类似物，并怀疑它是乙酰胆碱。[30] [31] 1926 年，Loewi 和 E. Navratil 推断该化合物可能是乙酰胆碱，因为 vagusstoff 和合成的乙酰胆碱在与组织裂解物接触时以类似的方式失去活性含有乙酰胆碱降解酶（现在称为胆碱酯酶）。[32] [33]这一结论被广泛接受。后来的研究证实了乙酰胆碱作为神经递质的功能。[31]

1936 年，HH Dale 和 O. Loewi因对乙酰胆碱和神经冲动的研究而分享了诺贝尔生理学或医学奖。[25]